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Il Cancro Mammario - Ovarico: Sviluppo E Prevenzione


20 maggio 2010 ore 16:50   di vmugione86  
Categoria Moda Salute e Bellezza  -  Letto da 581 persone  -  Visualizzazioni: 1265

Il cancro è un processo patologico caratterizzato da un’incontrollata proliferazione cellulare che porta alla formazione di una massa o tumore. È una malattia genetica. Il processo canceroso può manifestarsi: sporadicamente (cancro sporadico) per mutazioni nella linea somatica acquisite casualmente nel corso della vita); ripetutamente in più componenti della famiglia (cancro ereditario) per mutazioni nella linea germinale trasmesse dai genitori.

È una malattia causata dal funzionamento non corretto di più geni: oncogeni (RET,MET,KIT ecc…) caratterizzati da acquisto di funzione; oncosoppressori (BRCA1,BRCA2,MLH1,MLH2,NF2,RB1,TP53 ecc…) caratterizzati da perdita di funzione; geni di risposta al danno al DNA (es. ATM, BLM).


È pertanto il risultato di una serie di mutazioni somatiche che in alcuni casi si aggiungono ad una predisposizione ereditaria. Nel corso della vita di un individuo avvengono circa 1016 divisioni cellulari e ogni singolo gene ha circa 1010 occasioni di mutare. BRCA1 e BRCA2 sono i geni associati alla predisposizione al cancro della mammella e dell’ovaio.

Studi basati sulla ricerca di alcune mutazioni nella popolazione ebrea di ramo Aschenazy - Jewish quali: 185delAG (BRCA1); 5382insC (BRCA1); 6174delT (BRCA2); 5 specifici riarrangiamenti genomici nel gene BRCA1, hanno evidenziato il 56% di rischio di cancro mammario e il 16% di rischio cancro ovarico.
La frequenza delle mutazioni in BRCA1 e BRCA2 nella popolazione generale è stimata in 1 su 500-1000 individui. Circa le varianti alleliche patologiche di BRCA1 e BRCA2, sono state individuate a carico di tali geni 800 mutazioni circa. I test di laboratori usati per la ricerca di mutazioni in BRCA1 e BRCA2 sono ASO (allele specific oligonucleotide) ; CSGE (elettroforesi conformazionale) ; southern blot; PTT (protein truncation test) ; SSCP(polimorfismo conformazionale a singolo strand); sequenziamento del gene.

Il Cancro Mammario - Ovarico: Sviluppo E Prevenzione

Studi genetici di linkage effettuati in famiglie affette da cancro di tipo ereditario della mammella e dell’ovaio hanno permesso la scoperta di mutazioni nei due geni che aumentano la suscettibilità al tumore: BRCA1, il cui locus cromosomico è 17q21 e BRCA2 il cui locus cromosomico è 13q12.3.

BRCA1 e BRCA2 sono geni coinvolti nella riparazione del danno al DNA e nel mantenimento dell’integrità genomica (Caretakers). Le proteine BRCA1 e BRCA2 sono multifunzionali e presentano diverse funzioni simili. Esse interagiscono con altre proteine per riparare il danno al DNA come RAD51 (componente chiave nella ricombinazione degli omologhi e nel riparo del DNA), TP53 (responsabile del mantenimento dell’integrità genomica), o per intervenire a livello della trascrizione e del ciclo cellulare. BRCA1 e BRCA2 agiscono come oncosoppressori (ipotesi confermata dalla presenza di LOH in tutti i casi esaminati). BRCA1 riconosce la presenza del danno al DNA; modifica la struttura della cromatina facilitando l’accesso ai meccanismi di riparazione e partecipa alla sua riparazione; facilita la trascrizione di geni coinvolti nella riparazione del danno al DNA;inibisce la replicazione della cellula con DNA danneggiato; subisce fosforilazione durante le fasi G1 e S tardive del ciclo cellulare e la defosforilazione dopo la fase M. Ciò indica che interviene nel ciclo di divisione cellulare. Infine interagisce e localizza con RAD50/MRE11/NBS1 e altre proteine implicate nella riparazione del DNA come MSH2, MSH6, MLH1, ATM, BLM (con formazione di un macrocomplesso).

BRCA2 interagisce con RAD51 mediante BRC - repeats e un dominio nella regione C -terminale; regola la localizzazione intracellulare e la funzione di RAD51; muove RAD51 dal sito di sintesi ai siti di danno al DNA; è trascritto in tardiva fase G1 e durante la fase S. Per quanto concerne i difetti molecolari a carico di BRCA1 si hanno mutazioni frame-shift che comportano proteine non funzionali. Nel cancro mammario ereditario (HBC) BRCA1 è overespresso e la proteina che regola il ciclo cellulare è soppressa. Una perdita o minore funzione di BRCA1 è responsabile di: difetti nel riparo del DNA; difetti nella trascrizione; duplicazione anormale/regolazione difettosa del centrosoma; danno cromosomico; difetti nella regolazione del ciclo cellulare nelle fasi G1 e M. A carico invece di BRCA2 si hanno mutazioni frame - shift, inserzioni, o mutazioni non senso con prematuro troncamento della trascrizione proteica che provoca perdita di funzione. Una perdita di funzione di BRCA2 è responsabile di difetti nel riparo del DNA; ipersensibilità a radiazioni ionizzanti. Le mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 che predispongono al cancro mammario e ovarico sono ereditate con modalità autosomica dominante; è pari al 50% la probabilità di ereditare il gene alterato nella progenie, sia nelle femmine che nei maschi. La penetranza è incompleta, l’espressività è variabile (non tutti i soggetti portatori di mutazione sono destinati a sviluppare il tumore). Negli individui con predisposizione genetica l’età d’insorgenza è compresa tra i 50 e i 70 anni d’età.

Recenti studi hanno dimostrato che più della metà delle donne portatrici di mutazioni a livello dei geni BRCA sviluppa un tumore mammario/ovarico prima dei 50 anni, con un'età media di 41 anni (anticipazione), anche altri fattori quali: storia riproduttiva (età prima gravidanza), obesità, alimentazione, esposizione a raggi X.
In seguito a studi effettuati in famiglie a rischio è stato accertato che i soggetti che possiedono mutazioni ereditarie a livello dei geni BRCA1 presentano: per il cancro della mammella, un rischio del 36-85%; della mammella controlaterale un rischio pari al 40-65%; dell’ovaio invece del 16-60%. Il rischio di cancro in portatori di mutazioni di BRCA2 maschi, per la mammella è pari al 6%; nelle donne, il rischio di cancro mammario è del 50-85%, il rischio di cancro ovarico invece del 10-20%. La prevenzione e la diagnosi precoce possono ridurre notevolmente la mortalità: l’identificazione della malattia negli stadi precoci innalza la probabilità di guarigione al 90%.
Diverse strategie sono state suggerite per ridurre il rischio di cancro nei soggetti che hanno una mutazione in BRCA1 e BRCA2 predisponente al cancro quali: screening precoci come gli esami clinici annuali o semestrali iniziando a 25-35 anni o mammografie annuali iniziando a 25-35 anni; mastectomia e/o la ooforectomia (chirurgia profilattica); chemioprevenzione (Tamoxifen).

Dott.ssa Caterina Feola

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